giu212019
Da alcuni anni la frontiera della terapia antitumorale si è allargata alle promesse degli anticorpi bispecifici (BsAbs), la cui natura duale consente vantaggi chiave che possono potenzialmente migliorare l'efficacia terapeutica rispetto alla monoterapia o alle tradizionali terapie combinate. Chiamati anche "dual‐targeting" o "dual‐specificity" questi anticorpi "a doppio bersaglio" o "doppia specificità", hanno la capacità di legare due bersagli diversi (recettori di superficie cellulare o ligandi solubili), sulla stessa o su una o più cellule diverse, rappresentando una delle classi di farmaci sperimentali in più rapida ascesa.
Tra gli anticorpi bispecifici commercializzati negli Stati Uniti ci sono Blincyto (blinatumomab) di Amgen, che ha registrato 230 milioni di dollari in vendite mondiali nel 2018 (+ 31% rispetto al 2017) e Hemlibra (emicizumab-kxwh) di Roche approvato dalla FDA il 16 novembre 2017. Ma decine sono le terapie in via di finalizzazione e la Food and Drug Administration (FDA), di ritorno dalla stretta avviata a febbraio (e revocata lo scorso aprile) sollevata dall'esito di uno studio di Fase 1 su antincorpo bispecifico XmAb®14045 (Xencor), ha sottoposto ai commenti degli sviluppatori una nuova bozza di orientamento che affronta considerazioni legate alla sicurezza e fornisce raccomandazioni sul tipo di dati necessari per supportare l'approvazione di anticorpi bispecifici. Tra i punti principali da dirimere nello sviluppo di questi anticorpi, la FDA pone la questione della significativa immunogenicità causata da nuovi epitopi, affermazione respinta praticamente all'unisono dagli sponsor, a cominciare da Pfizer che, portando il dato del blinatumomab ADA evidenziato in pochissimi soggetti dell'intero programma (<1%), ha invitato la FDA a rivalutare l'inserimento di tale riferimento nella guida data la mancanza di prove che il rischio di immunogenicità sia necessariamente elevato per un anticorpo bispecifico ("dati clinici emergenti fanno protendere per un rischio di immunogenicità degli anticorpi bispecifici simile a quello mostrato dagli anticorpi monoclonali contro l'antigene").
A chiedere maggiori precisazioni sulla significativa immunogenicità anche Janssen ("problema non considerato particolarmente pertinente allo sviluppo di anticorpi bispecifici"), Novartis ("considerazioni su analisi di immunogenicità specifica; i.e. 'epitope specific assay' e 'type of neutralizing assays'"), Eli Lilly ("più test di conferma per soddisfare la raccomandazione della significativa immunogenicità eseguiti anche nella Fase 1, dato il potenziale rischio più elevato associato a queste molecole"), Regeneron ("raccomandazioni da applicare per tipologia di anticorpi bispecifici", "creazione di due sottocategorie per distinguere anticorpi bispecifici che collegano due cellule bersaglio e/o considerate come attivanti immunitarie e per anticorpi bispecifici non considerati agonisti che non collegano due cellule bersaglio) e AstraZeneca ("casi in cui è previsto il confronto tra l'anticorpo bispecifico e un prodotto monospecifico approvato, diretto contro lo stesso target antigenico per la valutazione rischio-beneficio dell'anticorpo bispecifico").
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