nov122018
Da diversi anni le linee guida europee e americane convergono sulle potenzialità offerte dalle combinazioni fisse di farmaci antiipertensivi come soluzione terapeutica in grado di migliorare il controllo pressorio e ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari avversi, facilitando l'aderenza del paziente alla terapia.
La pratica medica di assegnare al paziente un singolo farmaco, titolandolo fino alla dose massima prima di aggiungere altri farmaci al regime, è stata sorpassata dalle attuali linee guida che raccomandano di iniziare l'assunzione dei farmaci combinati alle dosi non complete con l'obiettivo di evitare effetti collaterali e ridurre eventi avversi, conservare il maggior profilo curativo di ogni farmaco, ottenendo un effetto additivo o almeno sinergico rispetto a quello che si avrebbe alle dosi massime del singolo farmaco (monoterapia) o con associazione libera equivalente. L'American Society of Hypertension e l'International Society of Hypertension raccomandano di iniziare il trattamento con farmaci a combinazione fissa nei casi in cui la pressione sanguigna in un paziente non trattato sia di almeno 20/10 mmHg al di sopra la pressione sanguigna di riferimento.
Nel riconoscere l'interesse degli sponsor nello sviluppo di farmaci antiipertensione a combinazione fissa, nelle linee guida approvate l'Fda si focalizza sia sulla preparazione di combinazioni di farmaci con distinti meccanismi d'azione, ognuno a dosi inferiori rispetto a quelle complete da introdurre come terapia iniziale - e.g. diuretici combinati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) o bloccanti recettoriali dell'angiotensina o beta bloccanti -, sia fornendo una gamma di combinazioni che consentano la titolazione alla dose indicata per raggiungere un adeguato controllo della pressione sanguigna.
Secondo la norma Fda che regola le combinazioni di farmaci (21 CFR 300.50, "Fixed-combination prescription drugs for humans", e.g. "combination rule"), gli sponsor nello stabilire il profilo di sicurezza e di efficacia della combinazione fissa devono dimostrare il contributo agli effetti dichiarati di ognuno dei farmaci inseriti nella combinazione e la sicurezza ed efficacia della combinazione per la popolazione di pazienti considerata al dosaggio di ciascun componente (quantità, frequenza, durata) considerato.
In passato per soddisfare le linee guida gli sponsor analizzavano il contributo di ciascun farmaco in combinazione in ampi studi fattoriali che utilizzavano dosi multiple di ogni componente per l'analisi complessiva delle dosi (e.g. per i farmaci A e B, si dimostrava che A più B era maggiore di A e che A più B è maggiore di B). Le nuove linee guida offrono due alternative alla conduzione di questi disegni fattoriali: confrontare la combinazione di due farmaci alla più alta dose approvata per ciascun farmaco mostrando l'effetto e i diversi meccanismi d'azione di ogni componente sulla pressione sanguigna e valutazione dei due farmaci in combinazione alle dosi più elevate "pianificate" o "proposte" per il prodotto farmaceutico combinato (i.e. non necessariamente la dose più elevata approvata), a condizione che altri studi supportino meccanismi di azione dissimili dei componenti e le dosi nella combinazione siano ragionevolmente alte come da curve di risposta.
Indipendentemente dall'approccio adottato, per i revisori dell'FDA un singolo trial randomizzato in doppio cieco di Fase III è sufficiente per dimostrare l'efficacia della combinazione di farmaci per una popolazione di pazienti idonea all'avvio di un regime terapico con due farmaci. Sebbene riferite in primis alle combinazioni di due farmaci, le linee guida descritte sono facilmente estendibili a tre o più farmaci, escludendo in ogni caso farmaci sperimentali.
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